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Cinco anos atrás, Carl Johnson escapou das pressões da vida em Los Santos, San Andreas... uma cidade que se despedaça com problemas de gangues, drogas e corrupção. Onde estrelas de cinema e milionários fazem o possível para evitar os traficantes e bandidos.
Agora, é o início dos anos 90. Carl tem que ir para casa. Sua mãe foi assassinada, sua família se desfez e seus amigos de infância estão todos caminhando para o desastre.
Em seu retorno ao bairro, alguns policiais corruptos o incriminam por homicídio. CJ é forçado a uma jornada que o leva por todo o estado de San Andreas, para salvar sua família e assumir o controle das ruas.