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Cinque anni fa Carl Johnson è sfuggito alle pressioni della vita a Los Santos, San Andreas ... una città che si sta dilaniando a causa di guai tra bande, droga e corruzione. Dove le star del cinema e i milionari fanno del loro meglio per evitare spacciatori e gangbang.
Ora, sono i primi anni '90. Carl deve tornare a casa. Sua madre è stata uccisa, la sua famiglia è andata in pezzi e tutti i suoi amici d'infanzia stanno andando incontro al disastro.
Al suo ritorno nel quartiere, un paio di poliziotti corrotti lo incastrano per omicidio. CJ è costretto a un viaggio che lo porta attraverso l'intero stato di San Andreas, per salvare la sua famiglia e prendere il controllo delle strade.