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Vor fünf Jahren entkam Carl Johnson dem Druck des Lebens in Los Santos, San Andreas ... einer Stadt, die sich mit Bandenproblemen, Drogen und Korruption auseinanderreißt. Wo Filmstars und Millionäre ihr Bestes geben, um den Händlern und Gangbangern auszuweichen.
Jetzt ist es Anfang der 90er Jahre. Carl muss nach Hause gehen. Seine Mutter wurde ermordet, seine Familie ist auseinander gefallen und seine Freunde aus Kindertagen stehen vor einer Katastrophe.
Bei seiner Rückkehr in die Nachbarschaft beschuldigen ihn einige korrupte Polizisten des Mordes. CJ ist gezwungen, eine Reise durch den gesamten Bundesstaat San Andreas zu unternehmen, um seine Familie zu retten und die Kontrolle über die Straßen zu übernehmen.